Estrés y cuidado materno.
Dra Alma Pollini,
Médica Especialista en Psiquiatría,
Magister en Neuropsicofarmacología,
Vicepresidenta del Capítulo Nomenclatura Clasificación y Diagnóstico de APSA.
Dr Sebastián Estenssoro,
Médico Psiquiatra, Magister en Psiconeurofarmacología.
Dr Norberto Proverbio,
Médico Psiquiatra, Magister en Psiconeurofarmacología y Psiconeuroinmunoendocrinología.
Maria Nathan. Beggars. Composición de cuatro elementos, impresión de barniz blando,
acuatinta y mezzotinta sobre papel lana. Azul Prusia y negro mezclados. Segundo sobre un tiraje de veinte.
Impreso por Domtille Arai en el taller de René Taze, en 2018.
Resumen
Hemos aprendido que el desarrollo normal del cerebro sigue una serie de eventos genéticamente determinados, cuya expresión coordinada depende de estímulos ambientales apropiados. El grado en que el programa genético puede ser influido por el entorno (a través de mecanismos epigenéticos), depende del tipo celular, de la zona involucrada y del momento e intensidad en que el estímulo actúe.
El entorno fundamental en los primeros momentos de la vida es aquel que provee la madre. La madre brinda distintas formas de bienestar: nutricional, térmico, táctil y olfativo, regulando así aspectos de la fisiología del recién nacido. La ausencia o alteración de algunos de estos aspectos del cuidado materno puede generar cambios que se traducen en respuestas fisiológicas específicas. Hay estudios que muestran la influencia compleja del entorno sobre el desarrollo del SNC, por ejemplo, las diferencias observadas entre los animales de laboratorio criados en ambientes enriquecidos y aquellos privados de estímulos. Estas diferencias se manifiestan en el espesor de la corteza cerebral, en la frondosidad del árbol dendrítico, en el número de espinas dendríticas, en la morfología de los contactos sinápticos, además de evidenciarse en la conducta del animal.
El “handling” o manipuleo en las ratas reduce la respuesta al estrés, subrayando que los efectos de las experiencias tempranas modifican la reactividad del SNC bajo condiciones de estrés. La conducta materna “programa” la respuesta al estrés del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal de su cría.
Palabras Claves
Cuidado materno; respuesta al estrés; factor liberador de corticotropina (CRF); adenocorticotrofina (ACTH); cortisol; receptor de glucocorticoides.
Objetivo
Abordaremos la relación entre el estrés y los vínculos tempranos.
Desarrollo.
Una pregunta fundamental en la investigación del estrés es: ¿cómo los mediadores del sistema del estrés como las hormonas corticosteroides pueden cambiar su acción, de protección al de daño? El conocimiento actual predice que, una condición saludable es un sistema altamente reactivo que activa y desactiva fácilmente sus respuestas a los factores estresantes. Si el sistema del estrés responde lentamente, o cuando las reacciones al estrés persisten, sus moléculas mediadoras aumentan la vulnerabilidad a la enfermedad, a la que el individuo queda predispuesto. Para seguir avanzando en el descubrimiento de estos mecanismos, es esencial comprender cómo los cambios transitorios en la expresión de los productos génicos que responden al estrés se convierten en una regulación génica aberrante y prolongada, que puede dar como resultado cambios fisiológicos y comportamientos inadaptados.
Las hormonas corticosteroides operan en concierto con catecolaminas y otros transmisores. Si el control con corticosteroides es insuficiente, las reacciones de estrés son demasiado fuertes. Alternativamente, si la adaptación al estrés falla, los niveles circulantes de corticosteroides permanecen elevados durante un período prolongado de tiempo. Las concentraciones de cortisol demasiado bajas y demasiado altas son perjudiciales. Por lo tanto, el exceso de corticosteroides tiene consecuencias catabólicas y conduce a la descompensación de las funciones vitales. Al menos el 50% de los pacientes deprimidos tienen un ritmo circadiano aplanado con cortisol elevado, particularmente durante la depresión diurna frente a la hiperactividad simpática. Estos incluyen a los pacientes que sufren de depresión melancólica como opuesta a una imagen espejo fisiopatológica; el paciente deprimido atípico muestra signos y síntomas de hipocortisolemia. El hipercortisolismo a menudo es un sello distintivo de la depresión severa con características psicóticas. El paciente con depresión psicótica parece responder favorablemente al tratamiento anti glucocorticoide, como se ha informado en pacientes con Cushing.
Maria Nathan THOUGHTS. Collagrafia, 4 de un tiraje de 15, sobre papel Southbank.
Trazos en negro y trabajo de colores con rollo litográfico.
Impreso en los talleres de la Leith School of Arts, Edimburgo, con Nicholas Devison, en 2019.
Cualquier amenaza a la homeostasis desencadena la liberación de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) de las neuronas parvocelulares del núcleo paraventricular hipotalámico (PVN). Posteriormente, el CRH activa de forma coordinada el sistema nervioso simpático y el eje hipotálamo-hipófiso-adrenal (HPA), que luego promueve una serie de adaptaciones conductuales y fisiológicas para restablecer la homeostasis. Las neuronas CRH pueden ser activadas por múltiples aferentes, que transmiten información estresante específica. Estos aferentes pueden ser inervaciones directas ascendentes del tronco encefálico que transmiten estresores de origen sistémico (dolor, pérdida de sangre, infección, inflamación y demandas metabólicas). También pueden alcanzar a través de una vía transináptica compleja al PVN, mientras se procesa la información sensorial con entradas cognitivas y emocionales (anticipatorias). La suma de todas las entradas al núcleo PVN proporciona una salida que se puede medir como un umbral para la activación de las neuronas, así como una tasa de inicio, magnitud y duración de la respuesta. Además, el tipo de entrada aferente determina la composición de la liberación del cóctel de ACTH con CRH en interacción con otras hormonas del estrés (por ejemplo, noradrenalina y adrenalina).
Esta reacción de estrés inmediata es contrarrestada por la bien conocida actividad del sistema nervioso parasimpático y en el ámbito endócrino por la elevación inducida por el estrés en los niveles circulantes de glucocorticoides. El sistema del receptor CRH-2 es prominente en la coordinación de estas respuestas tardías lentas, que están destinadas a facilitar la recuperación de la homeostasis.
Regulación del eje HPA. Con respecto a la regulación del eje HPA, tres características son especialmente importantes.
En primer lugar, el eje HPA tiene un ritmo ultradiano de aproximadamente un pulso por hora, lo que resulta en la liberación fásica de sus hormonas. El generador de impulsos está localizado en el hipotálamo. Sin embargo, se producen modulaciones importantes a nivel de las glándulas suprarrenales, que están inervadas a través de una vía descendente trans-sináptica desde el marcapasos supraquiasmático. Este aporte nervioso cambia la sensibilidad suprarrenal a la ACTH de manera circadiana. Se observan ritmos ultradianos alterados, y estudios recientes sugieren que las experiencias previas (tempranas) y la naturaleza del factor estresante son determinantes importantes de la pulsatilidad del eje HPA. En consecuencia, se piensa que el “patrón” en lugar de la “cantidad” absoluta de hormonas del estrés circulante media la función adaptativa o desadaptativa del eje HPA.
En segundo lugar, dependiendo de la naturaleza del factor estresante, diferentes cócteles de secretagogos se liberan del PVN. El factor de estrés puede ser una señal sensorial provocada por dolor, cambios de volumen después de, por ejemplo, pérdida de sangre, infección, inflamación o hipoglucemia, que activa el PVN a través de proyecciones ascendentes desde el tronco encefálico u otras regiones sensoriales como los órganos peri- y circunventriculares. También puede incluir estímulos psicosociales, ya sean reales, anticipados o imaginarios, que modulen los procesos emocionales y cognitivos. Este procesamiento de la información psicosocial puede ocurrir en la amígdala, el hipocampo y la corteza pre-frontal, entre otras estructuras cerebrales límbicas. Colectivamente, el PVN integra las señales inhibidoras y excitatorias, que ayudan a producir su cóctel de secretagogos de CRH, ACTH, etc.
En tercer lugar, los corticosteroides adrenales se dirigen a los centros de estrés en el cerebro. Estas acciones ejercidas por los esteroides proceden en diferentes dominios de tiempo. Existe la acción corticosteroide no genómica rápida que modula el pulso HPA y los comportamientos asociados. Las acciones genómicas de los corticosteroides son mas lentas y están mucho mejor documentadas. Estas acciones están mediadas por mineraloreceptores de alta afinidad (MR) y glucoreceptores, de baja afinidad (GR) que se colocalizan en abundancia, particularmente en las neuronas límbicas. La acción de los corticosteroides mediada por estos dos tipos diferentes de receptores tiene una enorme diversidad.
Maria Nathan TROIS GRACES. Linograbado, segundo de una serie de cuatro.
Impresa en los talleres de Art Academy, Londres, en 2019.
El equilibrio en las acciones mediadas por MR y GR es esencial para la homeostasis, la adaptación y la salud. Los corticoesteroides a través de los MR activan vías de señalización que sirven como un tipo de umbral que determina el cómo y qué tan rápido ocurre la respuesta al estrés. Esto ayuda en la evaluación de la naturaleza y la gravedad del factor estresante y facilita la recuperación de un estilo de afrontamiento con el comportamiento apropiado. Los GR promueven la recuperación y la adaptación, al tiempo que facilitan el almacenamiento de la respuesta conductual para estar preparados en el próximo encuentro.
Balance MR/GR. Los MR en el cerebro tienen una afinidad muy alta por la corticosterona y la aldosterona. Por el contrario, los GR tienen una afinidad demasiado baja. Los estudios de receptores se realizaron principalmente con tejido hipocampal donde los MR y los GR están colocalizados. Por otra parte, en términos de la ubicación del receptor, los MR parecen estar predominantemente ocupados en el compartimento nuclear, incluso en las condiciones pulsátiles basales de reposo, mientras que los GR solo se translocan al núcleo celular durante los picos de los pulsos de corticosterona. Como resultado de la ocupación diferencial de los receptores de corticosteroides, se afectan diferentes patrones de genes de los receptores de corticosteroides. Utilizando un paradigma de ausencia de corticosterona, corticosterona baja y corticosterona alta, se discriminaron los genes MR-receptivos, MR + GR-receptivos y los GR-receptivos, en el hipocampo de la rata. Esto indica que dependiendo de la actividad relativa de MR y GR, se inducen distintos patrones de actividad genética.
En el nivel celular, usando las neuronas piramidales CA1 en un corte del hipocampo como modelo se revelaron dos principios generales. En primer lugar, el control ejercido por los MR y/o GR parecía proceder en forma de U. La conductancia de iones y las respuestas del transmisor fueron máximas en ausencia de corticosterona, cuando no hay ningún receptor activo, y en presencia de concentraciones supra fisiológicas muy altas del esteroide, cuando ambos receptores están activos. Las concentraciones intermedias de corticosterona que ocupan predominantemente MR y un poco GR reflejan la concentración promedio de esteroides durante el día, y minimizan las respuestas celulares. En segundo lugar, estas respuestas forman la base de los fenómenos a nivel de la red, como la potenciación a largo plazo, que también se ha demostrado que muestran una respuesta a la dosis en forma de U a la corticosterona. Por lo tanto, el trabajo a nivel celular demuestra al menos en las neuronas del hipocampo que los MR estabilizan la excitabilidad en la célula al nivel del circuito en el hipocampo, mientras que los GR suprimen la excitabilidad aumentada transitoriamente por estímulos excitatorios.
Estos cambios en la excitabilidad en el hipocampo mediados por los MR y los GR tienen consecuencias en el rendimiento excitatorio. Se piensa que los MR mantienen un alto tono excitador mediado por glutamato, que puede atenuarse mediante la activación transitoria de los GR. Se cree que el flujo de salida excitadora activa la red GABAérgica alrededor del PVN. Algunos estudios han demostrado que la entrada GABAérgica al PVN cambia en función de la exposición a los corticosteroides, tanto en el número de contactos sinápticos como en los potenciales postsinápticos inhibidores.
Comportamiento. En el ámbito del comportamiento, la activación central de los MR estimula el flujo de salida autónomo, facilita la respuesta de conservación/abstinencia si los animales están expuestos a un estresor severo, y mejora el comportamiento agresivo de un ratón residente, ante un intruso. En las pruebas de aprendizaje espacial, los MR afectan la interpretación de la información ambiental y la selección de la respuesta conductual apropiada para enfrentar el desafío. La evidencia experimental para esta tesis proviene de la administración de algunos ng iv de antagonistas a los MR inmediatamente antes de la prueba, que alteraron el patrón de comportamiento en un laberinto en busca de una ruta para escapar o para encontrar alimentos que el animal había aprendido a localizar el día anterior. El mecanismo neuronal subyacente a la última acción mediada por los MR no se conoce; ni se sabe cómo las consecuencias autónomas, neuroendocrinas y de comportamiento del bloqueo central de los MR se afectan mutuamente.
Maria Nathan. MOUVEMENTS. Grabado hecho sobre papel Fabriano Rosaspina,
segundo de un tiraje de veinte, en los talleres de René Tazé, Paris.
Punta seca y acuatinta al azúcar. Firmado abajo, a la derecha, 2018.
El bloqueo de los GR cerebrales impide el almacenamiento de nueva información. Un antagonista de los GR administrado alrededor del momento del aprendizaje en el hipocampo o en la amígdala perjudicó la consolidación de la información recién adquirida. Como consecuencia, 24 horas después, la rata no pudo recuperar la información que aprendió el día anterior y tuvo que aprender nuevamente el problema del laberinto. Del mismo modo, los ratones mutantes, con una mutación puntual en los GR, que anula su unión al ADN, no pueden almacenar información aprendida. Esto sugiere que el rendimiento cognitivo inducido por corticosteroides requiere transactivación, como se encontró previamente en las respuestas celulares a la corticosterona en el hipocampo, porque tales mutantes carecen de la activación directa de los GRE, pero tienen GR que pueden interactuar con otros factores de transcripción. Los ratones transgénicos con GR down regulados (knockdown) muestran defectos cognitivos y concentraciones elevadas de ACTH y corticosterona en plasma, en respuesta al estrés.
Si se administra corticosterona o factores estresantes antes de la recuperación, el animal cambia a una respuesta más oportuna a la vez que elimina el comportamiento aprendido irrelevante. Los ratones expuestos a estrés crónico y altas concentraciones de corticosterona se deterioran en el aprendizaje espacial, mientras que lo contrario ocurre después del tratamiento crónico con antagonistas de GR. El bloqueo crónico de GR en el cerebro parece mejorar el rendimiento cognitivo.
LOS DOS MODOS EN LOS QUE OPERAN LOS RECEPTORES MR Y GR EN EL SISTEMA DE ESTRÉS.
Los sistemas clave del SNC que generan la respuesta al estrés tienen dos modos de operación que implican dos familias de péptidos relacionados con CRH. Un modo implica la respuesta rápida, controlada por CRH, neuroendocrina/simpática de "lucha y huida" mediada por los receptores CRH-1. Este sistema de respuesta rápida incluye neuronas productoras de CRH ubicadas en el PVN, la amígdala, las neuronas noradrenérgicas localizadas en el locus coeruleus y otras células aminérgicas en el tronco encefálico. En la periferia, la corteza suprarrenal que produce cortisol y la médula suprarrenal que secreta catecolaminas, particularmente adrenalina, son los principales marcapasos.
El otro sistema más lento promueve la recuperación y la adaptación, y parece estar activado por las urocortinas descubiertas recientemente que actúan a través de los receptores CRH-2. Los péptidos urocortina II (relacionados con el estrés) y urocortina III (estrés de la respiración) tienen una localización claramente diferente de la CRH y se identificaron como ligandos selectivos para el sistema del receptor CRH-Urocortina I que se sintetiza en una región discreta en el cerebro medio, el núcleo Eddinger Westphal, y se une a los dos sitios receptores de CRH. La urocortina II se expresa en PVN y el locus coeruleus y la urocortina III en el área hipotalámica rostral del PVN, el núcleo preóptico y la amígdala medial, pero no en el cerebelo, la corteza cerebral o la hipófisis. Sus campos terminales inervan las áreas del tallo hipotalámico y el cerebro que coinciden con la distribución del receptor CRH-2.
La administración de las urocortinas II y III evoca respuestas ansiolíticas en oposición al comportamiento ansiogénico similar a la depresión e hipersensibilidad provocada por la CRH. Algunos fenómenos después de la CRH también se observan en modelos animales de depresión (p. Ej., Disminución de la ingesta de alimentos, inhibición del comportamiento sexual, alteraciones del sueño y activación psicomotora). Las acciones opuestas se registran para las urocortinas II y III, y esto ha llevado a algunos investigadores sugerir que el CRH y la urocortina son sistemas de estrés antiparalelos que funcionan como organizadores de la respuesta simpática y parasimpática, respectivamente. Estos datos sugieren fuertemente un papel del desequilibrio en la familia de péptidos de CRH/urocortina en la fisiopatología de los estados de ansiedad y depresión.
Síntesis. ¿Cómo están implicados los corticosteroides? Los datos celulares en varias regiones límbicas sugieren que los MR previenen la alteración de la homeostasis, mientras que los GR promueven su recuperación. En los niveles fisiológicos y de comportamiento, esto implica que los MR están involucrados en un mecanismo que determina el umbral o la sensibilidad de la respuesta del sistema de estrés impulsado por el receptor CRH-1. A través de los GR, la activación inducida por el estrés, en las diversas modalidades de aferentes, del sistema de estrés y en el núcleo hipotalámico-hipofisario “Core” CRH/POMC del sistema, se facilita en la terminación. De esta forma, se supone que los GR se comportan de forma sinérgica con el sistema de urocortina II/III-CRH-2 que responde tarde y promueve la recuperación y la adaptación.
Se cree que el equilibrio en estos sistemas de estrés es importante para el mantenimiento de la salud y la homeostasis. Implica que, en el caso de desequilibrio, los mediadores actúan desproporcionadamente. Como consecuencia, los mecanismos de control homeostático están amenazados, y el individuo pierde la capacidad de mantener la homeostasis si es desafiado por un evento adverso. Esto puede conducir a una condición de desregulación neuroendocrina y adaptación conductual alterada como un factor de riesgo para la precipitación de, por ejemplo, la depresión. Es en esta arena donde ocurre la conversión del efecto corticosteroide bueno versus malo. Si no se puede hacer frente al estrés, los corticosteroides no logran interrumpir las reacciones de estrés y los objetivos se exponen a concentraciones elevadas de corticosteroides durante un período prolongado. Se cree que el estado de hipercorticismo sostiene bucles de retroalimentación reverberantes positivos que agravan aún más la condición del desequilibrio del sistema de estrés. Mas adelante se describe un modelo animal generado por los insumos de "naturaleza-crianza" que pueden ser instrumentales para desentrañar aún más las vías de señalización involucradas en este desequilibrio.
REGULACIÓN AMBIENTAL DE HPA Y RESPUESTAS CONDUCTUALES AL ESTRÉS EN BASE A LOS ESTUDIOS DE “HANDLING” O MANIPULEO POSTNATAL.
Quizás la evidencia más sólida para la regulación ambiental del desarrollo de respuestas HPA al estrés proviene de la investigación de la manipulación postnatal con roedores. El manejo implica un breve período diario (es decir, 3-15 min), de separación del cachorro de la madre durante las primeras semanas de vida y los resultados en la disminución de la reactividad al estrés en la edad adulta. Como adultos, las ratas manipuladas neonatalmente muestran un miedo disminuido y respuestas más modestas de ACTH hipofisarias y corticosterona suprarrenal al estrés; tales efectos son evidentes en los animales probados hasta los 26 meses de edad.
Los efectos de manipulación sobre el desarrollo de respuestas de HPA al estrés tienen importantes consecuencias funcionales. En la rata, los niveles de glucocorticoides a menudo aumentan con la edad y se asocian con la degeneración del hipocampo y la aparición de déficits en el aprendizaje y la memoria. Estos aumentos relacionados con la edad en la actividad hipofisaria-suprarrenal y la inducida por estrés son significativamente menos evidentes en los animales manipulados, y por lo tanto estos animales muestran poca evidencia del envejecimiento del hipocampo. De la misma manera, los animales manipulados también muestran una supresión más moderada de la función inmune inducida por el estrés en comparación con las ratas no tratadas.
Dichos hallazgos pueden llevar a la conclusión de que los animales manipulados son más fuertes o más resistentes que los animales sin manipuleo. Pero esto, en realidad pierde el objetivo. Los animales manipulados no están mejor adaptados que los animales sin manipuleo simplemente son diferentes. El contexto ambiental luego sirve para determinar el valor adaptativo de la reactividad al estrés aumentada o disminuida. En los ejemplos citados anteriormente, parecería que los animales manipulados están en cierta ventaja en virtud de una respuesta de HPA más modesta al estrés. Pero esta condición no es universal, Laban y sus colegas encontraron que los animales no manipulados son más resistentes a la inducción de la encefalomielitis alérgica experimental (EAE) que los animales manipulados. Los glucocorticoides protegen contra el desarrollo de EAE, que puede ser fatal. Los animales adrenalectomizados, por ejemplo, rara vez sobreviven a EAE. Por lo tanto, la mayor capacidad de respuesta HPA del animal no manipulado representa una ventaja en estas circunstancias. El costo de dicha resistencia es una mayor vulnerabilidad a la enfermedad inducida por glucocorticoides, pero no es difícil imaginar un escenario en el que dicho costo sea una compensación aceptable. En esencia, los estudios de manipuleo representan un ejemplo robusto de plasticidad fenotípica en la expresión de respuestas defensivas a la amenaza. Una pregunta obvia se refiere a la naturaleza de los mecanismos neurobiológicos que median dicha variación fenotípica.
Maria Nathan PEOPLE. Papél Fabriano Única. Dos colores, con rollo litográfico. 8/20.
Impreso con Domitille Araï, en los talleres de René Tazé, Paris, 2019.
Teniendo en cuenta la importancia de los sistemas de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) y del eje HPA para las respuestas conductuales al estrés, probablemente no sea sorprendente que estos sistemas sean objetivos críticos para el efecto de manipulación sobre la reactividad al estrés. Los animales adultos expuestos a la manipulación postnatal muestran disminución de la expresión de ARNm de CRH en el núcleo paraventricular del hipotálamo (PVN) y el núcleo central de la amígdala, disminuyen el contenido de CRH en el locus coeruleus y disminuyen los niveles de receptores de CRH en el locus coeruleus, en comparación con las ratas sin manipuleo. La liberación de CRH y la activación de las respuestas del eje HPA al estrés están mediadas por aumentos inducidos por el estrés en la liberación de noradrenalina a nivel del PVN. De hecho, la liberación de CRH desde la amígdala activa la liberación de noradrenalina del locus coeruleus. En conjunto, estos hallazgos sugieren que habría una activación más moderada inducida por CRH del locus coeruleus durante el estrés en los animales manipulados. Al menos dos hallazgos son consistentes con esta idea. En comparación con las ratas no manipuladas, el estrés agudo en animales manipulados produce (1) un menor aumento inducido por el estrés en las neuronas inmunoreactivas de cFOS en el locus coeruleus y (2) aumentos más modestos en los niveles de noradrenalina extracelular en el núcleo PVN. La manipulación posnatal puede disminuir la expresión de las respuestas conductuales al estrés, en parte, al alterar el desarrollo del núcleo central del sistema de CRH amígdala-locus coeruleus.
El manipuleo postnatal afecta el desarrollo de sistemas neuronales que regulan la expresión génica de CRH. Los niveles de ARNm y proteína de CRH en las neuronas del núcleo PVN están sujetos a regulación inhibidora a través de retroalimentación negativa de glucocorticoides. Las ratas tratadas muestran una mayor sensibilidad de retroalimentación negativa a los glucocorticoides. Este efecto está, a su vez, relacionado con la expresión incrementada del receptor de glucocorticoides en el hipocampo y la corteza frontal, regiones que se sabe que median los efectos inhibidores de los glucocorticoides sobre la síntesis de CRH en las neuronas del núcleo PVN. Las alteraciones en la expresión del receptor de glucocorticoides son una característica crítica del efecto del entorno temprano sobre la sensibilidad de retroalimentación negativa y las respuestas del eje HPA al estrés; al revertir las diferencias en los niveles del receptor de glucocorticoides del hipocampo, se eliminan las diferencias en las respuestas del eje HPA al estrés entre animales manipulados y no manipulados.
La actividad de CRH en la vía amígdala-locus coeruleus está sujeta a la inhibición del ácido γ-aminobutírico (GABA). Curiosamente, las ratas manipuladas también muestran niveles aumentados de receptor GABAA y benzodiacepina (BZ) en regiones del cuerpo celular noradrenérgicas del locus coeruleus y los núcleos del tractus solitarius, así como en el núcleo basolateral y central de la amígdala. Estos efectos están asociados con una mayor expresión del ARNm para la subunidad α1 y γ2 del receptor GABAA, que juntos codifican las proteínas que forman el sitio BZ. Estos hallazgos sugieren que la composición del complejo del receptor GABAA en las regiones cerebrales que regulan la reactividad al estrés, está influenciado por los primeros acontecimientos de la vida. El manipuleo aumenta la expresión de la subunidad α1 y γ2 y, de forma importante, este perfil está asociado con un aumento de la unión al GABA. Curiosamente, en humanos, las diferencias individuales en la sensibilidad del receptor BZ se asocian con la vulnerabilidad para los trastornos de ansiedad.
Juntos, los efectos de la manipulación sobre la expresión génica del receptor glucocorticoide y GABAA/BZ podrían servir para amortiguar la síntesis y liberación de CRH y para disminuir el efecto de CRH en sitios diana críticos, tales como el locus coeruleus. Este modelo proporciona una hipótesis razonable para los mecanismos subyacentes al efecto de manipuleo sobre las respuestas endocrinas y conductuales al estrés.
¿CUÁLES SON LAS CARACTERÍSTICAS CRÍTICAS DE ESTAS MANIPULACIONES AMBIENTALES?
Hace algunos años Levine y colegas sugirieron que los efectos de la manipulación en realidad estaban mediados por alteraciones en las interacciones madre-hijo. De hecho, el manipuleo posnatal aumenta la frecuencia de “Licking/grooming” (LG) Lamer/Acicalar de las madres. Estudios posteriores examinaron esta cuestión intentando definir variaciones naturales en el comportamiento materno durante los primeros ocho días después del nacimiento a través de la observación simple de las interacciones madre-cachorro en ratas normalmente criadas. Hubo una considerable variación en dos formas de comportamiento materno: el Licking/Grooming (LG) lamer/acicalar a los cachorros y la “arched-back nursing” (ABN) lactancia con la espalda arqueada. El Licking/Grooming (LG) incluyó tanto el cuerpo como a la zona anogenital. La arched-back nursing (ABN), también conocida como "agacharse", se caracteriza por una madre que amamanta a sus cachorros con la espalda visiblemente arqueada y las piernas extendidas hacia afuera. Si bien es común, no es la única postura de la cual las madres alimentan a sus cachorros. Una postura de “manta” representa una versión más relajada de la posición arqueada hacia atrás, donde la madre casi está acostada sobre los cachorros lactantes. Esta posición proporciona sustancialmente menos oportunidad para movimientos tales como la manipulación del pezón por parte de la cría. Las crías también se alimentan de sus costados y con frecuencia las hembras pasarán de una postura a otra en el transcurso de la lactancia.
Resumen. En esta revisión buscamos mostrar cómo el cerebro sufre cambios plásticos adaptativos en sus circuitos frente al estrés y cómo las hormonas metabólicas como el CRH, la ACTH y especialmente el Cortisol juegan un papel importante en esta plasticidad de la actividad neuronal y otros procesos celulares. Si por estés entendemos cambios en el medio ambiente como por ejemplo al que las crías de las ratitas se ven sometidas por una madre que las cuida mejor o peor, y en función de ello sufren efectos generalizados en muchas regiones de su cerebro, y en su posterior capacidad de reacción frente a los desafíos que les deparará el medio ambiente. Las acciones de las hormonas del estrés actúan sobre la plasticidad estructural del cerebro e implican acciones genómicas directas e indirectas, así como la regulación hormonal de las vías de señalización que afectan directamente la excitabilidad, el metabolismo y la supervivencia neuronal.
Existen enormes diferencias individuales en la respuesta al estrés, en parte basadas en las experiencias tempranas y las de la vida adulta, y en el papel de estas experiencias positivas o negativas en la escuela, en el trabajo, en las relaciones amorosas y familiares, dichas experiencias pueden sesgar a un individuo en su respuesta frente a un nuevo desafío.